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成人戒烟的药物治疗

成人戒烟的药物治疗原标题:成人戒烟的药物治疗

导读:

成人戒烟的药物治疗Author:Nancy A Rigotti, MDSection Editors:James K Stoller, MD, MSMark D Aronson...

成人戒烟的药物治疗

Author:Nancy A Rigotti, MDSection Editors:James K Stoller, MD, MSMark D Aronson, MDDeputy Editor:Judith A Melin, MA, MD, FACP

翻译:薛必成, 副主任医师

Contributor Disclosures

我们的所有专题都会依据新发表的证据和同行评议过程而更新。

文献评审有效期至: 2019-09 . | 专题最后更新日期: 2019-09-19.

There is a newer version of this topic available in English.该主题有一个新的 英文版本。

引言

戒烟对健康明显有益。吸烟是美国和世界范围内主要的可预防死因。吸烟增加了许多急性和慢性疾病的风险,包括许多部位的癌症。

已发现能有效辅助戒烟的主要药物治疗包括尼古丁替代疗法(nicotine replacement therapy, NRT)、伐尼克兰和安非他酮[1]。本文将讨论这些药物和其他帮助患者戒烟的药物选择。

如果在药物治疗的同时提供咨询服务,会增加戒烟的成功率。戒烟治疗概述,以及同时采用行为疗法对戒烟的价值见其他专题。(参见“成人戒烟管理概述”和“戒烟的行为疗法”)

青少年戒烟治疗见其他专题。(参见“Management of smoking cessation in adolescents”)

适应证

应建议所有吸烟者戒烟。

戒烟意愿的评估详见其他专题。(参见“成人戒烟管理概述”,关于‘评估戒烟的准备程度’一节)

帮助准备戒烟者的机制详见其他专题。(参见“成人戒烟管理概述”,关于‘帮助吸烟者准备戒烟’一节)

对于愿意戒烟的吸烟者,我们推荐将行为支持和药物治疗相结合。两者联用的戒烟率高于单用其中任一种[2](参见“成人戒烟管理概述”)。

戒烟的行为策略见其他专题。(参见“戒烟的行为疗法”)

初始治疗选择

一般人群 — 戒烟的一线药物疗法是NRT、伐尼克兰和安非他酮(表 1)[3-7]。这些治疗旨在减轻尼古丁戒断的症状,从而更容易戒烟。一般人群中治疗方法的选择主要基于患者偏好,但若患者存在某些药物禁忌证或共存疾病,有几点例外需要注意。(参见下文‘特殊注意事项’)

对于大多数患者,我们推荐采用伐尼克兰或联用两种NRT剂型(贴剂+短效剂型,如口香糖或锭剂)作为一线药物治疗。联用NRT包括使用尼古丁贴剂(长效NRT)和患者选择的短效NRT,通常是尼古丁口香糖或锭剂。然而,基于成本、副作用和患者偏好,也可单用NRT。(参见下文‘尼古丁替代疗法’)

虽然安非他酮似乎比联用NRT或伐尼克兰效果稍差,但在以下情况也可作为一线治疗方案:如果曾使用安非他酮尝试戒烟取得短期成功,如果有成本问题,如果患者有抑郁也会获益于安非他酮,或如果患者希望暂时避免戒烟后体重增加[8]。不过,安非他酮禁用于有癫痫发作性疾病和易发生癫痫发作的患者。(参见下文‘癫痫发作’)

我们推荐在启动任何药物治疗后1-2周亲自随访或电话随访,以监测不良反应,加强对药物的依从性,并为戒烟提供支持。(参见“成人戒烟管理概述”,关于‘安排随访’一节和‘神经精神副作用’和‘随访’)

每种一线戒烟疗法的有效性均得到证实,但研究显示其相对有效性存在差异(表 2)[9-16]。有力证据来自EAGLES试验(Evaluating Adverse Events in a Global Smoking Cessation Study),该试验是双盲随机对照试验,在8000多例吸烟者中直接比较了伐尼克兰、安非他酮、尼古丁贴剂与安慰剂[15]。6个月随访时,每种药物都比安慰剂有效,但伐尼克兰组的戒烟率高于安非他酮或尼古丁贴剂,后两者有效性相当。

几乎没有证据表明伐尼克兰与联合NRT相比的相对有效性,联合NRT未在EAGLES试验中评估。另一项随机试验纳入1086例吸烟者,发现伐尼克兰组、单用NRT(尼古丁贴剂)组或联用NRT(尼古丁贴剂+尼古丁锭剂)组在12周的较短时间内,经生化手段证实的戒烟率差异无统计学意义[11]。

评估用于戒烟的其他几种药物比一线药物有效性差。去甲替林是三环类抗抑郁药,也是戒烟的二线药物[17-23]。(参见下文‘二线药物’)

野靛碱在已上市的东欧国家是符合成本-效果的选择。因为美国FDA及其欧洲对等机构(欧洲药品管理局)尚未评估过野靛碱,所以该药尚未在美国和大多数欧洲国家上市。(参见下文‘二线药物’)

各疗法的有效性详见下文。(参见下文‘一线药物’)

特殊注意事项 — 虽然一般人群中选择药物治疗通常是基于患者偏好,但由于禁忌证或共存疾病,以及对于特定环境或人群的患者,可能需要调整药物疗法。

精神疾病 — 证据表明,不论吸烟者是否有精神疾病,相同的药物都有效;然而,对于严重精神疾病患者,NRT的戒烟效果尚不明确。严重精神疾病(如,精神分裂症、双相障碍或重性抑郁)患者中戒烟治疗的特殊注意事项见其他专题。(参见“Approach to managing increased risk for cardiovascular disease in patients with severe mental illness”, section on ‘Tobacco smoking’)

有精神疾病的吸烟者中绝对戒烟率略低。一项大型试验的结果还表明,与以前的担心相反,在有精神疾病的吸烟者中,伐尼克兰和安非他酮的不良精神事件风险不高于NRT[15]。(参见下文‘神经精神副作用’和‘安全性’)

开展药物治疗时最好应与该患者的行为治疗师合作。

心血管疾病

●心血管疾病–若患者有稳定型心血管疾病(cardiovascular disease, CVD),我们使用与一般人群相同的疗法。伐尼克兰、NRT和安非他酮对该人群有效[24-32]。

一项大型研究纳入一般人群,没有发现伐尼克兰、安非他酮或NRT组的主要不良心血管事件有差异[33]。在EAGLES研究中,11,186例吸烟者随机分配至接受12周的药物治疗。这项研究包括了有稳定型CVD或CVD危险因素的吸烟者;不过务必注意,如果吸烟者在入组研究前2个月内存在有临床意义的CVD(如,心肌梗死或需要冠状动脉旁路移植术),则被排除在外。在药物治疗期间或之后1年内,伐尼克兰、安非他酮和NRT组与安慰剂组相比,主要不良心血管事件和因不稳定型心绞痛而住院的差异均无统计学意义。

然而,人们担心伐尼克兰对CVD确诊患者的安全性[34],而且研究结果不一致,尽管通常来说几乎没有过高的心血管风险[35-38]。(参见下文‘心血管副作用’)

●急性冠脉综合征–在因急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)而住院的患者中,主要考虑戒烟药物的安全性、而非有效性,因为没有理由预先假设ACS患者与稳定型CVD患者相比的有效性不同。关于ACS住院吸烟者使用戒烟药物的有效性和安全性,目前数据较少,但是现有研究表明很可能安全使用[39]。

•NRT由于起效快,通常用于治疗住院患者的尼古丁戒断症状。一致认为对于大多数有ACS的吸烟者,NRT减轻尼古丁戒断症状和促进戒烟的益处超过其任何潜在风险。出院后往往会继续使用以促进戒烟,不过尚未进行随机对照试验来证明它在这种特定情况下的有效性。

然而,由于缺乏明确证据,临床医生在ACS患者中使用NRT的意愿各不相同。因尼古丁的肾上腺素样和血管收缩作用可增加心脏需求,理论上会担心对ACS患者使用NRT。尽管如此,因为NRT不会像吸入香烟烟雾那样快速地升高血液尼古丁水平,所以NRT引起的血压和心率升高比吸烟后更慢。此外,NRT不会促进血栓形成[40],这是ACS的关键触发因素。

•已发现伐尼克兰对ACS患者的戒烟有效。一项安慰剂对照随机试验纳入302例有ACS的吸烟者,在住院期间开始低强度咨询和伐尼克兰治疗并持续12周的吸烟者,52周的时点戒烟率高于安慰剂组(39.9% vs 29.1%),持续戒烟率也高于安慰剂组(31.1% vs 21.2%)[41,42]。伐尼克兰组与安慰剂组相比,严重不良事件发生率相近(24.5% vs 21.9%),主要不良心血管事件发生率也相近(8.6% vs 9.3%)。伐尼克兰组发生的3例死亡中,2例发生在停药后30日内且死因均为心脏疾病[41]。(参见下文‘心血管副作用’)

•几项针对ACS住院吸烟者的随机对照试验发现,安非他酮使用安全,但不比安慰剂更有效[43-45]。可能的解释是安非他酮需要5-7日才能达到稳态。因此,当住院的ACS患者出院回家时,其血药水平可能还不能充分抵挡家中的吸烟诱惑。(参见下文‘住院吸烟者’)

ACS后患者戒烟的方法详见其他专题。(参见“不稳定型心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死的非急性期治疗概述”,关于‘戒烟’一节和“ST段抬高型心肌梗死的非急性期处理概述”,关于‘戒烟’一节)

癫痫发作 — 安非他酮禁用于有癫痫发作性疾病或易发生癫痫发作的患者,因为它会降低癫痫发作的阈值。在安非他酮缓释剂用于戒烟的临床试验中,癫痫发作的风险为0.1%[46]。使用安非他酮出现癫痫发作的风险呈剂量依赖性,最常见于用药过量和/或有癫痫发作其他危险因素的患者。伐尼克兰和NRT可用于癫痫发作性疾病患者。

住院吸烟者 — NRT常用于治疗住院吸烟者的尼古丁戒断症状,因为它起效快,而伐尼克兰和安非他酮减轻这些症状的起效速度较慢。

一项meta分析纳入随机试验,比较了针对住院吸烟者的单用强化咨询与强化咨询联合各种药物疗法,结果显示,NRT似乎能改善戒烟效果(RR 1.54,95%CI 1.34-1.79,6项试验中),伐尼克兰有提高戒烟率的趋势(RR 1.28,95%CI 0.95-1.74,2项试验中),而安非他酮没有显示出额外获益(RR 1.04,95%CI 0.75-1.45,3项试验中)[47]。

在医院使用NRT的患者更有可能在出院后继续使用[48],并且更可能长期戒烟。一项随机试验纳入397例住院吸烟者,允许吸烟者选择药物作为出院后干预的一部分,发现大多数住院吸烟者选择NRT,而不是安非他酮或伐尼克兰[49]。

术前吸烟者 — 为减少术后呼吸道和感染性并发症,促进术后伤口愈合,术前经常迫切需要戒烟。研究发现,对术前吸烟者实施药物治疗可提高戒烟率,减少术后并发症[50,51]。建议对这类患者选择NRT和伐尼克兰;如果手术将在几日内进行,优选NRT,因为能快速起效。

NRT(结合行为干预)对术前吸烟者有效[50]。一项前瞻性随机试验纳入120例等待大型骨科手术的吸烟者,结果发现在术前6-8周接受了咨询和NRT的患者中,术后总体并发症发生率低于对照组(18% vs 52%)[51]。

尽管有这些数据,许多骨外科医生还是因为担心NRT会阻碍骨愈合而避免使用,不过人类研究中几乎没有证据表明使用尼古丁与吸烟相比会损害骨愈合。

研究也显示伐尼克兰对这一人群有效。一项随机试验纳入286例计划接受择期非心脏手术的吸烟者,结果发现,术前伐尼克兰治疗与安慰剂相比提高了12个月时的戒烟率(36.4% vs 25.2%,RR 1.45,95%CI  1.01-2.07)[52]。所有患者都接受了戒烟咨询。

妊娠吸烟者 — 妊娠女性戒烟的药物疗法详见其他专题。(参见“Cigarette smoking in pregnancy: Cessation strategies and treatment options”, section on ‘Pharmacotherapy’)

轻度吸烟者 — 关于药物疗法对轻度吸烟者(即,每天吸烟<10支)的戒烟效果,目前证据有限,但是可合理推测药物疗法对轻度吸烟者的戒烟效果与较重度吸烟者中相似。

NRT的优点是其剂量和使用频率在治疗过程中容易调整,从而能尽量减轻尼古丁戒断症状,同时避免尼古丁毒性。通常来说,较轻度吸烟者采用较低剂量。如果选择伐尼克兰或安非他酮,理论上对轻度吸烟者不需要降低剂量,推荐使用标准剂量。(参见上文‘一般人群’)

戒烟决心不强的吸烟者 — 许多吸烟者可能还没有准备好在下个月戒烟,但可能愿意采取药物疗法来帮助他们减少吸烟量,为将来戒烟做准备。随机试验的证据表明,伐尼克兰和NRT都可用于这一目的[53,54]。

一项随机试验纳入1510例吸烟者,均不愿意或不能尝试在下个月戒烟,但愿意在此后3个月内减少吸烟和尝试戒烟,结果发现,与安慰剂组相比,伐尼克兰治疗24周组在第21-24周(37.8% vs 12.5%)和第21-52周(27% vs 9.9%)的持续戒烟率都更高[53]。

若吸烟者还没准备好立刻戒烟,NRT似乎也有效。一篇meta分析纳入7项安慰剂对照随机试验、共计2767例没准备好戒烟的吸烟者,结果发现与安慰剂组相比,NRT组中持续戒烟6个月的比例更高(RR 2.06,95%CI 1.34-3.15)[54]。然而,整体戒烟率很低。两组的不良事件没有差异,但恶心在NRT组更常见。大多数试验都包括了定期的行为支持。尚不清楚使用NRT、而没有定期行为支持是否有效。

担心体重增加的吸烟者 — 若吸烟者特别担心戒烟后体重增加,很适合选择安非他酮,该药会暂时抑制体重增加[8]。(参见“成人肥胖的药物治疗”,关于‘安非他酮-纳曲酮’一节)

随访

时机 — 所有开始药物治疗的患者都应在1-2周内接受初次随访(就诊或电话随访),以评估是否有阳性反应、副作用和优化一线治疗的机会,并在需要时加强戒烟。还应在3个月和1年时进一步随访,以评估是否有新发副作用、戒烟成功或复吸,必要时增加随访频率。(参见“成人戒烟管理概述”,关于‘安排随访’一节)

持续吸烟 — 如果患者在用药后2-4周没能戒烟,可能是出现了以下一种或多种情况:

●药物使用不当–患者可能使用药物不当,如,尼古丁口香糖咀嚼太快,口香糖或锭剂使用频率不足。我们建议向患者进一步详细解释如何用药。例如,我们会确保患者了解如何逐步调整其选用短效NRT(如,尼古丁口香糖或锭剂)的剂量,从而预防和缓解戒断症状。

●不耐受副作用–考虑因不严重的副作用而停药前,我们建议先降低剂量。3种一线药物都可在低剂量时起效。例如,若出现不愉快的梦或失眠,可通过睡前撕下尼古丁贴剂或不使用伐尼克兰夜间剂量来缓解。如果剂量减少不可行或不成功,应尝试其他一线药物。

●尽管正确使用药物,但仍未能减轻尼古丁戒断症状–如果患者还没有采用辅助的短效NRT,我们建议加用,并准确指导该如何有效使用。(参见下文‘短效尼古丁替代疗法’)如果吸烟者已在使用一线口服药物并恰当使用了短效NRT,但仍然有重度戒断症状,则应增加一线药物的剂量(前提是未达到最大剂量)。

如果患者已经正确且最大限度地使用了药物,但4周时仍未充分起效,可选择继续该治疗,也可改用其他一线治疗或去甲替林(二线治疗),还可考虑联用另一种一线药物。如果初始药物无效,推荐改用其他药物。(参见下文‘一线药物’和‘二线药物’)

然而,如果初始药物部分起效(即,减少吸烟量、但没有完全戒烟),适合加用1种药物。药物联用似乎比单药治疗更有效,但也可引起更多副作用[55-58]。联合治疗的选项有:

•尼古丁贴剂+伐尼克兰–一项随机试验纳入435例吸烟者,伐尼克兰+尼古丁贴剂治疗12周与伐尼克兰+安慰剂贴剂相比,前者在治疗结束后6个月的持续戒烟率更高(49% vs 33%)[59]。尼古丁贴剂或安慰剂贴剂在戒烟日前2周开始使用,伐尼克兰在戒烟日前1周开始使用。

•安非他酮+伐尼克兰–一项随机试验纳入506例吸烟者,安非他酮+伐尼克兰联合治疗12周与单用伐尼克兰相比,前者在12周和26周的长期戒烟率更高[60]。在52周时,联合疗法组的戒烟率看起来也更高,不过差异没有统计学意义。联合疗法的患者耐受性良好。

•安非他酮+NRT–一篇meta分析纳入12项随机试验,与单用NRT相比,NRT+缓释安非他酮的戒烟率有上升趋势、但不显著(RR 1.19,95%CI 0.94-1.51)[17]。

•去甲替林+NRT–一项meta分析发现,与单用NRT相比,NRT+去甲替林(4项试验)的戒烟率有上升趋势(RR 1.21,95%CI 0.94-1.55)。该结果类似于NRT+安非他酮的结果[17]。

治疗持续时间 — 一般来说,推荐戒烟的药物疗法持续2-3个月。然而,如果需要,NRT可延长使用、甚至无限期使用。伐尼克兰可以再使用3个月以防止复吸[61]。根据患者的既往戒烟尝试和偏好,伐尼克兰和安非他酮在个别情况下都可无限期延长使用。如果安非他酮也用于治疗心境问题,继续治疗应考虑抑郁症状的变化。(参见下文‘尼古丁替代疗法’和‘伐尼克兰’和‘安非他酮’)

复吸

若患者成功戒烟后复吸,我们建议重新启用以前对其有效的药物。可在此基础上增加更强化的行为支持和/或强化药物治疗(如,加用另一种药物)。(参见“成人戒烟管理概述”,关于‘复吸’一节和“戒烟的行为疗法”)

一线药物

尼古丁替代疗法 — NRT的目标是通过在不吸烟的情况下提供尼古丁以缓解尼古丁戒断症状,从而帮助吸烟者戒烟。

安全性 — 所有NRT剂型的常见副作用都包括胃肠道症状(恶心、呕吐、腹痛、腹泻)、头痛和局部刺激,具体取决于给药方式[62]。若吸烟者出现NRT副作用,可逐步调整剂量以尽量减少副作用,或更换剂型。每种NRT的具体副作用见下文[55]。

吸烟者可能担心自己会依赖NRT,但是尼古丁依赖很少发生,尤其是长效贴剂[55]。吸烟者可能还会担心尼古丁致癌,但事实并非如此。

NRT在确诊稳定型CVD的患者中能安全使用。虽然关于ACS后患者使用NRT的信息有限,但NRT常在需要时用于减轻住院患者的尼古丁戒断症状。(参见上文‘心血管疾病’和“尼古丁的心血管作用”,关于‘尼古丁替代治疗的安全性’一节)

有效性 — 研究表明NRT能有效戒烟。几乎没有试验直接比较两种剂型;但一些随机试验发现,各种NRT剂型都优于安慰剂,戒烟率增加至2倍(表 2)[2,15,55,63]。一项随机试验比较了NRT贴剂、口香糖、吸入器和鼻喷雾剂,发现有效性没有差异[64]。NRT对重度精神疾病患者的有效性见其他专题。(参见“Modifiable risk factors for cardiovascular disease in patients with severe mental illness”, section on ‘Nicotine replacement treatment’)

专家共识认为,单用NRT的有效性不如长效贴剂+口香糖、锭剂或吸入器等短效剂型。一篇meta分析纳入9项随机试验,发现尼古丁贴剂+短效NRT(口香糖、喷雾剂或吸入器)的有效性优于单用NRT(RR 1.34,95%CI 1.18-1.51)[9]。其他试验也发现,联用NRT比单用更有效[56,57,65]。然而,一项随机试验纳入1086例吸烟者,比较了12周的单用NRT(尼古丁贴剂)、联用NRT(尼古丁贴剂+尼古丁锭剂)与伐尼克兰,发现在3组之间,经生化证实的戒烟率差异无统计学意义[11]。

部分试验发现,NRT对男性比对女性更有益[66,67]。

给药 — 若吸烟者希望使用NRT,我们推荐联合使用长效+短效NRT作为初始治疗。各种NRT的生物利用度有差异,因此理论上联用NRT能提高戒烟有效性[2]。NRT可联用,是因为每种NRT产生的血液尼古丁水平都低于每天吸一包烟。此外,吸烟者通常吸烟已持续数年,熟知如何调整尼古丁摄入量以避免尼古丁戒断和尼古丁过量。

大多数NRT的初始剂量都是基于每日吸烟量,具体见下文。然后逐渐降低NRT剂量。一般来说,推荐戒烟后继续使用2-3个月NRT,不过只要吸烟者的复吸风险较高,就可一直使用NRT,因为NRT比继续吸烟安全得多。一些吸烟者可能需要无限期地使用NRT。当吸烟者仍在吸烟时,也可使用NRT[68]。

尼古丁透皮贴(长效) — 在所有NRT中,尼古丁贴剂的药物释放最持久,使用也最简单。这种贴剂的释药特点是长效、起效较慢,能相对稳定地缓解戒断症状持续24小时[69],但需要几个小时才能达峰。这种贴剂的依从性很高,但使用者无法调整尼古丁释放剂量来应对尼古丁渴求和戒断症状。在美国,这类贴剂有非处方药、也有处方药。

给药方案、持续时间和使用说明:

●给药方案取决于开始使用贴剂时的每日吸烟量。

•每日吸烟>10支且体重>45kg–开始时使用最高剂量的尼古丁贴剂(21mg/d)、持续6周,然后是14mg/d、持续2周,最后是7mg/d、持续2周。

•每日吸烟≤10支或体重<45kg–开始时使用中等剂量的尼古丁贴剂(14mg/d)、持续6周,然后是7mg/d、持续2周。

●每天早上在任何少毛的皮肤部位贴1片;每天选择其他部位贴用,以避免刺激皮肤,这是最常见的副作用。非处方类氢化可的松1%乳膏或软膏通常可用于减轻皮肤刺激。

●睡前撕下,并贴上新的1片。然而,如果通宵使用贴剂导致失眠和生动梦境等常见副作用,则次日清晨再贴上新的1片。24小时使用或仅白天使用贴剂的戒烟率相近[70]。

●晚上撕下贴剂、次日清晨再贴上新的1片后,血浆尼古丁浓度需要30分钟至3小时达到较高水平[71]。如果晚上撕下贴剂、但早上尼古丁瘾发作,可在等待尼古丁贴剂生效时使用短效NRT(如,口香糖、锭剂)。

调整持续时间:

●持续较长(超过8-10周)的尼古丁贴剂治疗可提高戒烟率。一般来说,患者要使用NRT直到感觉自己已经是稳定的不吸烟者。NRT贴剂可使用更长时间,需要时可无限期使用,因为NRT比继续吸烟更安全。在共病精神疾病或其他物质使用障碍的患者中,NRT常使用更长时间。

例如,一项随机试验纳入568例吸烟者,发现与尼古丁贴剂治疗8周相比,延长治疗组(24周)在24周时的7天时点戒烟率更高(OR 1.81,95%CI 1.23-2.66)[72]。后续一项随机试验纳入525例吸烟者,进行了12次戒烟行为咨询,并采用尼古丁贴剂治疗8周、24周或52周,结果发现在24周时,24周组或52周组的戒烟率高于8周组。然而,52周时各组的戒烟率差异无统计学意义[73]。

短效尼古丁替代疗法 — 短效NRT(锭剂、口香糖、吸入器或鼻喷雾剂)可单用,也可与每日尼古丁贴剂联用,以帮助控制烟瘾和戒断症状。然而,短效NRT需要全天多次使用,因此尼古丁水平的波动幅度高于贴剂,并且需要更详细的指导让患者能正确使用。可指导吸烟者在犯烟瘾时使用该产品,但这通常会导致使用不足。另一种方法是让吸烟者在清醒时每小时使用至少1次短效NRT产品,并根据需要增加使用频率。

短效药物的选择取决于患者偏好和共病。尼古丁贴剂、锭剂和口香糖在美国有非处方药,但鼻喷雾剂和口腔吸入器则是处方药。尼古丁口腔喷雾剂和舌下片在一些国家上市,但在美国未上市。

尼古丁口香糖 — 尼古丁口香糖是常用的短效NRT。咀嚼口香糖会释放尼古丁,然后经口腔黏膜吸收,在开始咀嚼后20分钟达到血液峰值。尼古丁口香糖有几种口味,大多数使用者认为它们比原味好。

给药方案、持续时间和使用说明:

●剂量由每日吸烟量决定。

•每日吸烟≥25支–推荐使用4mg的口香糖[55]

•每日吸烟<25支–推荐使用2mg的口香糖[55]

●清醒时每1-2小时至少咀嚼1片口香糖,每当犯烟瘾时也要咀嚼口香糖。

●每日最大量为24片,持续6周。

●然后用6周逐渐减少用量,总共使用3个月。

●正确咀嚼口香糖才能达到最佳效果。如果嚼得太快,会引起胃和食管刺激,因为尼古丁释放的速度高于口腔黏膜吸收的速度,会吞咽尼古丁。从胃肠道吸收的尼古丁主要由肝脏代谢,因此对于戒烟来说相对无效。推荐交替“咀嚼-放置”:咀嚼直到出现尼古丁味道,然后将口香糖放置在颊黏膜直到味道消失,然后再咀嚼几次以释放更多尼古丁。重复该操作持续30分钟,然后吐掉口香糖,因为其中所有尼古丁都已释放。

●使用口香糖之前和期间应避免摄入酸性饮料(如,咖啡、碳酸饮料),因为酸性饮料会降低口腔pH值,导致尼古丁离子化,减少尼古丁吸收。

副作用主要是咀嚼过于剧烈而使尼古丁释放过量所致,包括恶心、呕吐、腹痛、便秘、打嗝、头痛、流涎过多、颌部疼痛,以及口腔刺激或溃疡。

咀嚼口香糖可加剧颞下颌关节疾病,并且口香糖可损坏或粘附口腔矫正器。如果吸烟者有颞下颌关节疾病、牙列不良或在使用口腔矫正器,更适合选择其他短效NRT,如锭剂或吸入器。

尼古丁锭剂 — 尼古丁锭剂是常用的短效NRT,其药动学类似于尼古丁口香糖。锭剂比尼古丁口香糖更容易正确使用,并且也有不同口味。美国市场上也有较小的微型锭剂,类似于“Tic Tac糖”。它比经典锭剂溶解更快,释放尼古丁也更快。

给药方案、持续时间和使用说明:

●给药方案取决于吸烟者通常在醒来后多久吸第一支烟:

•醒来后30分钟内:推荐4mg

•醒来后超过30分钟:推荐2mg

●每1-2小时最多使用1粒锭剂,持续6周。最大剂量是每6小时5粒,或每日20粒。

●接下来6周逐渐减少每日锭剂使用量。

●将锭剂放入口中,含服30分钟待其溶解。锭剂不需咀嚼,

所以比口香糖更有优势,可用于有颞下颌关节疾病、牙列不良或佩戴假牙的吸烟者。

锭剂不仅有腹痛、恶心、呕吐、腹泻、头痛和心悸等尼古丁相关副作用,还可出现口腔刺激或溃疡。

尼古丁吸入器 — 尼古丁吸入器包括吸嘴和含尼古丁的塑料药液匣(cartridge)。吸入器不仅能解决身体依赖性,还能解决吸烟的动作和感觉方面问题(即,手指间夹着一支香烟,通过香烟吸气)。

当吸烟者通过该装置吸气时,会释放出尼古丁蒸气(不是烟雾),然后主要沉积在口咽部并通过口腔黏膜吸收。尼古丁蒸气不会大量进入肺部。

非限制性使用尼古丁吸入器时,产生的血浆尼古丁水平约为吸烟时的1/3。吸入器的药动学类似于尼古丁口香糖。

给药方案、持续时间和使用说明:

●最初6-12周每日使用6-16个药液匣

●接下来6-12周逐渐减少剂量

副作用通常包括口腔或喉部的局部刺激,特别是在使用早期阶段。因为吸入尼古丁可能引起支气管痉挛,所以它可能不太适合有重度气道反应史的吸烟者。

尼古丁鼻喷雾剂 — 尼古丁鼻喷雾剂将尼古丁水溶液喷到鼻黏膜。

经鼻黏膜吸收,使用后10分钟即达到尼古丁浓度峰值,升高血浆尼古丁浓度的速度高于经口腔黏膜吸收的制剂(如,口香糖、吸入器或锭剂)。鼻腔喷雾剂能更真实地模拟吸烟时的尼古丁浓度变化,不过它升高尼古丁水平的速度还是不及吸烟[74]。然而,将尼古丁吸入鼻黏膜会产生副作用,这实际上限制了许多吸烟者的耐受性。

给药方案、持续时间和使用说明:

●剂量是每小时1或2喷

●使用约3个月

●最大剂量是每小时10喷,每日不超过总共80喷

副作用包括鼻和喉部刺激、鼻炎、打喷嚏和流泪。鼻部刺激非常常见,治疗开始2日内的发生率为94%,在治疗3周后持续发生率为81%[75]。

尼古丁口腔喷雾剂 — 美国没有尼古丁口腔喷雾剂。

给药方案和使用说明:

●每喷含1mg尼古丁

●烟瘾发作时使用1或2喷,每小时最多4喷[76]

口腔喷雾剂的常见副作用包括打嗝(一项试验中的发生率超过55%[77])、喉部刺激和恶心。

尼古丁舌下片 — 美国没有尼古丁舌下片。

给药方案和使用说明:

●舌下含服2mg的片剂(通常持续30分钟),一次1片,每1-2小时1次

●重度尼古丁成瘾者可一次舌下含服2片(共4mg)[78]

常见副作用包括口腔或喉咙痛,以及口腔干燥或烧灼感[79]。

伐尼克兰 — 尼古丁与介导其增强作用的受体结合、导致尼古丁依赖,伐尼克兰通过阻止尼古丁与其受体结合,从而减轻尼古丁戒断症状。伐尼克兰通过这一作用,可降低吸烟的奖赏效应[80-82]。该药通过与α-4 β-2烟碱受体的高亲和力结合,并产生部分刺激,而达到该作用。

安全性 — 最常报道的副作用是恶心和睡眠障碍(如,失眠、做梦异常)。

人们以前担心伐尼克兰有神经精神和心血管系统的副作用,但是后来的研究不支持,通常认为该药能安全使用。(参见下文‘神经精神副作用’和‘心血管副作用’)

有慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)的吸烟者也可安全使用伐尼克兰[83]。

神经精神副作用 — 尽管最初有担心,但后来的数据表明,与NRT或安非他酮相比,伐尼克兰不会引起过多的神经精神副作用。美国FDA曾在2009年要求伐尼克兰的说明书中包括潜在神经精神副作用的黑框警示,但在2016年12月已取消。

此前,在上市后最初阶段,人们担心伐尼克兰可能有不良的精神病学影响,特别是在有基础精神疾病的患者中。基于对上市后病例报告的回顾,美国FDA在2009年要求伐尼克兰(和安非他酮)说明书增加黑框警示,提醒这些药物可能有严重的神经精神副作用,包括自杀和自杀意念[84]。

美国FDA还要求这两种药物的生产商进行大型随机对照试验,以评估其在有和没有精神疾病(主要是抑郁和焦虑障碍)患者中的有效性和安全性。因此进行的EAGLES双盲试验纳入约8000例想要戒烟的吸烟者,其中一半有稳定的精神障碍(如,重性抑郁、双相障碍或焦虑障碍)。研究发现,伐尼克兰、安非他酮、尼古丁贴剂或安慰剂的神经精神不良事件发生率均相近[15]。在该试验中,有精神共病患者的神经精神症状发生率高于没有精神共病的患者,但是两组患者的发生率都很低,并且在接受NRT、安非他酮、伐尼克兰或安慰剂治疗的吸烟者之间,神经精神症状发生率的差异没有统计学意义。不管患者有无基础精神疾病,使用不同药物组在神经精神症状方面都无差异。基于这些数据,美国FDA在2016年12月取消了对伐尼克兰(和安非他酮)的黑框警示[85]。

一项系统评价-meta分析纳入39项随机试验,共计超过10,000例有和没有精神疾病的参与者,也发现与安慰剂相比,伐尼克兰并没有增加自杀或自杀未遂、自杀意念、抑郁、攻击或死亡的风险[16]。

心血管副作用 — 尽管有人担心伐尼克兰可增加不良心血管事件的风险,但大部分证据并未表明风险会增加。总的来说,对于急性冠状动脉事件风险较低的患者,伐尼克兰不太可能出现心血管事件有临床意义的增加。对于高风险患者,还不太确定伐尼克兰对心血管事件发生的影响。一般来说,试验包括的这类患者相对较少,没有观察到风险的大幅增加。此外,使用伐尼克兰即便有心血管风险,很可能也远低于继续吸烟的风险。美国FDA在2011年的公告和2018年的药品说明书更新中,建议应权衡伐尼克兰戒烟对CVD患者的已知益处和潜在危害[86,87]。

由于现有证据的局限性,难以确定伐尼克兰出现心血管事件的确切风险。一项随机双盲对照试验纳入714例有稳定型CVD的吸烟者,发现与安慰剂相比,伐尼克兰组的心血管死亡率更低(0.6% vs 1.4%),但非致命性心肌梗死的发生率更高(2% vs 0.9%)[31]。然而,这些差异不具统计学意义,排除了因果推断。另一项随机试验纳入302例ACS患者,给予伐尼克兰或安慰剂,发现两组的主要不良心血管事件发生率相近[41]。

两篇对随机试验的大型meta分析发现,伐尼克兰组与安慰剂组相比,心血管事件发生率的差异无统计学意义[35,88]。然而,这些试验中心血管事件的总体发生率很低,限制了meta分析的检验效能。一篇更早的meta分析排除了没有心血管事件的试验,并确实发现了伐尼克兰和心血管事件之间的关联(OR 1.72,95%CI 1.09-2.71)[89]。然而,这种方法可能也引入了一些偏倚[89,90]。一项大型随机试验纳入了有稳定型CVD或心血管危险因素的患者,发现与安慰剂相比,使用伐尼克兰在治疗期间或治疗后1年内都未增加主要心血管事件的风险[33]。

大多数观察性研究没有发现使用伐尼克兰的心血管事件增加。一项研究发现,使用伐尼克兰或安非他酮的吸烟者中主要心血管事件发生率相近[91],另一项研究显示伐尼克兰组的缺血性心脏病和脑卒中发生率低于NRT组[92]。然而,在一项回顾性数据库分析中,启用伐尼克兰后,不良心血管事件的相对风险增高、但绝对增幅很小[93](参见上文‘心血管疾病’和‘一般人群’)。

驾驶或飞行方面的公告 — 有人担心伐尼克兰会影响机动车辆驾驶员。美国安全用药实践协会(Institute for Safe Medication Practices)对药物不良反应报告的回顾发现,使用伐尼克兰的患者因道路交通事故和跌倒而意外受伤的发生率高于常规[94]。基于该结果,FDA发布了公共健康公告,声明伐尼克兰使用者可出现驾驶或操作重型机械的能力受损[80]。然而,在瑞典进行的一项后续大型观察性研究中,伐尼克兰与交通肇事或交通事故的增加无关[95]。

有效性 — 许多研究证明了伐尼克兰的戒烟有效性。一篇对随机试验的meta分析发现,与安慰剂相比,伐尼克兰的戒烟效果更好(RR 2.27,95%CI 2.02-2.55)[9]。另一篇对非盲随机对照试验的meta分析发现,与尼古丁贴剂组相比,伐尼克兰组24周时戒烟成功的患者更多(RR 1.25,95%CI 1.14-1.37)[10]。同样,一项比较伐尼克兰、安非他酮、尼古丁贴剂和安慰剂的头对头双盲随机对照试验发现,伐尼克兰能比其他药物或安慰剂更有效地使患者戒烟6个月[15]。

给药

给药方案、持续时间和使用说明:

●启用伐尼克兰1周后达到稳定血药水平,应指导吸烟者此时戒烟。然而,先使用伐尼克兰长达4周后再戒烟也有效。

●伐尼克兰的推荐剂量是一日0.5mg,持续3日;然后一次0.5mg,一日2次,持续4日;之后一次1mg,一日2次,直到完成12周的疗程。逐步上调伐尼克兰剂量是为了尽量减少胃肠道副作用,特别是恶心。若患者有中度及以上肾功能不全,需减少剂量,因为伐尼克兰几乎完全由肾脏排泄。

一项试验纳入101例吸烟者,先使用4周伐尼克兰组与先使用3周安慰剂+再使用1周伐尼克兰组相比,前者在12周时的戒烟率更高(47% vs 21%)[96]。

●尽管没有证据表明伐尼克兰引起的神经精神症状比美国FDA批准的其他戒烟辅助疗法更多,但是FDA仍然推荐,使用伐尼克兰的任何患者若出现神经精神症状,包括行为变化、敌意、激越、抑郁心境、自杀意念和自杀未遂,都应立即停止用药,联系其医生并就医。

调整剂量和持续时间:

●如果逐步上调伐尼克兰的剂量,可降低恶心风险[97]。进餐后用一大杯水送服伐尼克兰,也可尽量减轻恶心。还可将剂量减少到一次0.5mg、一日2次。

●若患者出现不好的梦,可通过提前服用或不服用晚间剂量的伐尼克兰来减轻。

●12周内成功戒烟的患者,再服用伐尼克兰12周以防止复吸可能有益。一项随机试验纳入1236例在服用伐尼克兰12周内已戒烟的受试者,发现继续服用伐尼克兰12周的吸烟者持续戒烟比例高于安慰剂组(第13-24周:71% vs 50%;第13-52周:44% vs 37%)[61]。

没有发现增加伐尼克兰的剂量可提高戒烟率。

安非他酮 — 认为安非他酮通过增强中枢神经系统的去甲肾上腺素能和多巴胺能释放而发挥作用。

安全性 — 安非他酮禁用于有癫痫发作性疾病或易发生癫痫发作的患者,因为该药会降低癫痫发作的阈值。癫痫发作的风险呈剂量依赖性,最常见于用药过量和/或有其他癫痫发作危险因素的患者。

美国FDA取消了之前要求的安非他酮潜在神经精神副作用的黑框警示。取消该警示的依据是一项随机试验发现,在伴或不伴精神疾病的患者中,安非他酮与尼古丁贴剂或安慰剂相比,不良神经精神事件没有差异[15]。较早的安非他酮上市后病例报道,该药与自杀/自残行为或抑郁风险升高有关,让人们担心该药的严重神经精神副作用[98](参见上文‘神经精神副作用’)。

安非他酮能安全用于稳定型CVD[24,33]和COPD[18]吸烟者。研究表明安非他酮对因急性心肌梗死住院的吸烟者安全、但无效[43-45]。(参见上文‘心血管疾病’)

安非他酮最常见的副作用是失眠、激越、口干和头痛。安非他酮的其他副作用见其他专题。(参见“非典型抗抑郁药的药理学、给药和副作用”,关于‘安非他酮’一节)

有效性 — 随机试验证实了安非他酮戒烟的有效性。一篇meta分析纳入44项随机试验,发现安非他酮单药治疗的戒烟率高于安慰剂(RR 1.62,95%CI 1.49-1.76)[17]。一项代表性多中心随机试验纳入615例吸烟者,比较了缓释型安非他酮(一次150mg、一日2次)和安慰剂,发现安非他酮组在7周疗程结束时和1年时的时点戒烟率都更高(分别为44% vs 19%,23% vs 12%)[99]。后续一项随机对照试验纳入8000多例吸烟者,证实无论有无精神共病,安非他酮都比安慰剂更有效[15]。在这项研究中,伐尼克兰的戒烟率高于安非他酮,而尼古丁贴剂的戒烟率与安非他酮相当。

其他研究显示安非他酮对特定群体中的吸烟者有效,包括非裔美国人和稳定型CVD或COPD患者[18,24,100]

安非他酮在CVD患者中的应用见上文。(参见上文‘心血管疾病’)

给药 — 安非他酮有几种制剂,包括缓释制剂(Zyban,获批作为戒烟的辅助治疗,与用于抗抑郁制剂的活性成分相同:非专利缓释型安非他酮和Wellbutrin SR)。

给药方案、持续时间和使用说明:

●安非他酮缓释片从吸烟者的目标戒烟日期前1周启用,因为需要5-7日才能达到稳态血药水平。

●安非他酮的推荐剂量为150mg/d、持续3日,之后一次150mg、一日2次[55]。

●我们推荐治疗至少12周。

调整剂量和持续时间:

●若吸烟者因副作用而不能耐受全剂量,可选择安非他酮150mg/d(而不是300mg/d)。

两项随机试验发现,150mg/d和300mg/d一样有效,并且副作用更少[99,101]。

●根据患者既往戒烟尝试和偏好,个别情况下可考虑延长治疗。然而,如果延长治疗是为了改善心境,则务必评估治疗开始后抑郁症状的变化并相应调整剂量。(参见“成人单相重性抑郁:初始治疗的选择”,关于‘剂量’一节)

延长治疗可防止成功戒烟者复吸。一项随机试验纳入461例在服用安非他酮7周后戒烟的吸烟者,比较了每日服用300mg安非他酮或安慰剂、持续1年[102]。服用安非他酮1年的患者中,治疗1年时的戒烟率更高(51% vs 42%),停止治疗后16周的持续戒烟率更高(47% vs 37%),停止治疗后出现复吸的中位时间更长(156日 vs 65日),2年时的体重增加更少(4.1kg vs 5.4kg)。但两组的2年时戒烟率相近(41% vs 40%)。

其他药物治疗

也评估了其他一些药物作为戒烟的辅助疗法,与一线药物相比,其有效性均较低或不确定[9]。

二线药物

●去甲替林–去甲替林是二线疗法,若戒烟者不能使用一线药物或需要在一线疗法基础上增加辅助手段,该药辅助戒烟的有效性为中等[17-23]。一篇meta分析纳入6项试验,该药增加了戒烟的可能性(RR 2.03,95%CI 1.48-2.78)。然而,接受去甲替林的患者更可能报告副作用,包括口干和镇静。

●野靛碱–野靛碱是植物衍生物,像伐尼克兰一样是α-4 β-2烟碱型乙酰胆碱受体的部分激动剂[80,103]。在野靛碱已上市的国家,该药是戒烟的合理选择,并可作为伐尼克兰等疗法的低成本替代药物。该药在东欧用于戒烟已有几十年,但在美国和西欧尚未上市[104,105]。

一篇系统评价/meta分析纳入2项高质量试验,尽管野靛碱的胃肠道副作用更多,但其有效性似乎与其他药物疗法相当[106]。一项随机试验纳入1310例成年每日吸烟者,野靛碱组与NRT组相比,前者在1个月时的自诉持续戒烟率更高(40% vs 31%),在6个月时也更高(22% vs 15%)[107]。野靛碱组报告的不良事件更多;最常见的不良事件是恶心、呕吐和睡眠障碍。

获益有限或未经证实的疗法

●可乐定–尽管初始研究很有前景,但现在普遍认为可乐定戒烟的有效性有限[108-110]。尽管一项meta分析表明可乐定在促进戒烟方面优于安慰剂,但是评估该药的大多数研究并没有显示出统计学上显著的有效性[9]。嗜睡、疲劳和口干等不良反应也会限制可乐定用作戒烟辅助药物。

●选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)/抗焦虑药–研究通常显示选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)和抗焦虑药对戒烟无效[9,17,111]。

●尼古丁疫苗–尼古丁疫苗是治疗烟草依赖的新型实验性方法。这种疫苗是将尼古丁与佐剂结合,刺激身体产生特异性抗尼古丁抗体[112]。吸烟者吸入香烟烟雾后,其中的尼古丁进入血流,然后与抗体结合,生成尼古丁-抗体复合物,这种复合物因太大而无法穿过血脑屏障。因此,烟草烟雾中的尼古丁无法到达中枢神经系统烟碱受体、不能产生吸烟的奖赏效应[113,114]。理论上,会因为尼古丁奖赏效应的降低而戒烟。一些公司已将候选疫苗投入临床试验,但均未能产生充分的抗体反应,也尚未证实任一种疫苗相对于安慰剂的有效性。

●电子烟–电子烟是使用电池将尼古丁雾化给药的装置。因为烟草没有燃烧,这些装置很可能比继续吸食传统烟草更安全,但因为它们是新型产品,尚不确定其安全性。

现有许多电子烟产品,尼古丁释放量各不相同。电子烟和加热而不燃烧烟草在戒烟治疗中的作用尚不清楚,正在进行相关试验。(参见“Vaping and e-cigarettes”和“烟草的使用方式”,关于‘加热不燃烧型烟草香烟’一节)

患者教育

UpToDate提供两种类型的患者教育资料:“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂,相当于5-6年级阅读水平(美国),可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题;基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长,内容更深入详尽;相当于10-12年级阅读水平(美国),适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。

以下是与此专题相关的患者教育资料。我们建议您以打印或电子邮件的方式给予患者。(您也可以通过检索“患者教育”和关键词找到更多相关专题内容。)

●基础篇(参见“患者教育:戒烟(基础篇)”和“患者教育:成人咳嗽(基础篇)”)

●高级篇(参见“Patient education: Quitting smoking (Beyond the Basics)”)

总结与推荐

●我们推荐联合采用行为支持和药物治疗来管理吸烟者(Grade 1B)。咨询联合药物治疗的戒烟率高于单用其中任一方法。让吸烟者拨打免费戒烟热线(如,在美国可拨打800-QUIT-NOW)或获取免费网络和短信戒烟支持(如www.smokefree.gov)都是不错的咨询途径,尤其是在不能采取基于诊室的行为支持时。(参见“成人戒烟管理概述”,关于‘治疗’一节和“戒烟的行为疗法”)

●戒烟的一线药物疗法包括尼古丁替代疗法(NRT)、伐尼克兰和安非他酮(表 1)。在考虑了特定的安全问题、禁忌证(如,癫痫发作患者禁用安非他酮)和共存疾病后,药物的选择主要基于与临床医生讨论后患者的偏好。对于大多数患者,我们建议使用伐尼克兰,或联用两种NRT(贴剂+短效剂型,如口香糖或锭剂) (Grade 2B)。基于成本、患者偏好、共存疾病和副作用,也可选择安非他酮或单用NRT。(参见上文‘一线药物’和‘一般人群’)

●进一步影响药物治疗选择的具体考虑因素包括精神疾病、心血管疾病(CVD)、癫痫发作性疾病、妊娠、住院和戒烟决心。(参见上文‘特殊注意事项’)

●若患者接受药物治疗后仍继续吸烟,药物调整可按以下方法处理(参见上文‘持续吸烟’):

•若患者使用某种药物但未能成功戒烟,在更换药物前,应直接询问以确定是否正确使用药物,如果使用不当,应向患者进一步详细解释如何用药。

•若患者正确使用了一线药物疗法后仍继续出现戒断症状,且尚未接受短效NRT,我们建议加用短效NRT (Grade 2C)。此外,如果一线药物尚未达到最大剂量,则应增加。

•如果患者已经正确且最大限度地使用了一线药物(包括短效NRT),但4周时仍未充分起效,可联用一线药物或二线药物,也可改用其他一线疗法,还可改用二线药物去甲替林。若患者接受初始药物无效,通常需换用其他药物。然而,如果初始药物部分起效,适合加用1种药物。联合疗法的选择包括尼古丁贴剂+伐尼克兰、安非他酮+伐尼克兰、安非他酮+NRT,以及去甲替林+NRT。联合疗法似乎比单药治疗更有效,但也可产生更多副作用。然而,若患者初始药物治疗无效,通常需改用其他药物。

●若患者成功戒烟后复吸,我们建议使用以前对其有效的药物(Grade 2C)。可在此基础上增加更强化的行为支持和/或加用一线或二线戒烟药物。(参见上文‘复吸’)

致谢

UpToDate公司的编辑人员感谢对这一专题的早期版本做出贡献的Dr. Stephen Rennard, MD和Mr. David Daughton, MS。

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